La desregulación de la actividad de factores de transcripción es un evento importante en la patogénesis del cáncer. Los compuestos capaces de bloquear factores de transcripción sobreactivos y modular la expresión génica son agentes terapéuticos muy atractivos, pues un solo compuesto podría afectar a varias dianas terapéuticas.
EntreChem desarrolla un análogo de Mitramicina (MTM), seleccionado de una familia de moléculas descubiertas por biosíntesis combinatoria de genes de biosíntesis de ácidos aureólicos, cuyo mecanismo de acción (MoA) consiste en la unión selectiva a secuencias de ADN ricas en GC, específicamente al sitio de unión del factor de transcripción Sp1, el cual se encuentra sobreexpresado en muchos tipos de células tumorales, causando a su vez la expresión de los genes regulados por éste, principalmente VEGF y C-myc.
La mitramicina es bioactiva contra una variedad de cánceres humanos en modelos experimentales y ha sido usada clínicamente en los años setenta del pasado siglo para tratar carcinoma testicular, así como hipercalcemia en pacientes con metástiasis de lesiones de hueso y la enfermedad de Paget. No obstante, su uso clínico actual está limitado debido a sus graves efectos secundarios.
El factor de transcripción Sp1 ha sido infraexplotado como diana terapéutica, quizá debido a la noción establecida de que un factor de trascripción basal nunca podría ser diana terapéutica. Sin embargo, datos recientes (nuestros y de otros), indican que el evento clave es la trascripción activada, que se dispara en células tumorales solamente, pero no en las sanas.
EntreChem ha seleccionado el candidato a desarrollo preclínico basándose en los datos de su actividad tumoral in vitro, pero lo que es más importante, en su perfil de toxicidad en ratones. El candidate muestra un orden de magnitud menor toxicidad que la MTM, abriendo la puerta al renacimiento de esta familia de moléculas, puesto que ha sido su alta toxicidad lo que ha limitado su uso generalizado. EntreChem ha realizado estudios de eficacia (prueba de concepto) in vivo en modelos murinos de varios tumores humanos con resultados muy prometedores.
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El descubrimiento y desarrollo de inhibidores de kinasa representa un esfuerzo muy significativo en los presupuestos de I+D de las empresas farmacéuticas actualmente. El objetivo es desarrollar inhibidores de kinasa potentes y selectivos para las rutas de señalización celular implicadas en una variedad de enfermedades, especialmente inhibidores que afectan a nuevas dianas terapéuticas.
Entrechem está desarrollando una molécula, análogo de Estaurosporina, seleccionada de una familia de moléculas descubierta por biosíntesis combinatoria de genes de biosíntesis de ácidos aureólicos, cuyo mecanismo de acción (MoA) consiste en una inhibición potente de la kinasa Ikkb, una diana validada para el complejo IKK, y como tal, capaz de interrumpir la vía de señalización NF-kB, bien conocida por su involucación en procesos inflamatorios y de cáncer.
La molécula candidato ha sido validada como inhibidor de la diana terapéutica in vitro y se ha llevado a cabo la prueba de concepto in vivo en un modelo murino de tumor humano, de forma que la primera aplicación de este inhibidor prometedor pertenece al campo de la oncología. Según creemos conocer, no existen todavía inhibidores de Ikkb en ensayos clínicos con lo que este inhibidor de EntreChem representa una gran oportunidad para desarrollar una terapia de primera línea. También, como la ruta NF-kB está involucrada en muchas otras enfermedades, es razonable presuponer que otras aplicaciones al margen de la oncología puedan ser desarrolladas para este inhibidor.
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